Cell：模拟低氧呼吸效果的药物HypoxyStat有望治疗一系列线粒体疾病

对于普通人来说，生活在氧气比海平面少的高海拔地区可以带来健康益处，比如降低心脏病发病率和提高耐力等等。但对于那些天生患有遗传性线粒体疾病的人来说，他们很少能活过童年，像山顶上的低氧空气可能他们而言是救命的，有可能延长他们的寿命并消除他们的症状。

如今，在一项标题为“HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity”的研究中，格莱斯顿研究所的科学家们开发出一种模拟低氧呼吸效果的药物：HypoxyStat。在患有一种称为莱氏综合征（Leigh Syndrome）的最常见儿童线粒体疾病的小鼠模型中，即使在疾病的晚期给药，这种药物也能将它们的寿命延长三倍以上，并逆转脑损伤和肌肉无力。

格莱斯顿研究所研究员Isha Jain博士说：“对每个患有这种疾病的患者来说，搬到山区是不切实际的。但这种药物可能是一种可控且安全的方法，有望为患者带来同样的益处。”

防止氧气过载

莱氏综合征是一种罕见的遗传性疾病。在这种疾病中，线粒体不能有效起作用，导致组织内积聚未使用的氧气。尽管身体需要氧气才能生存，但这些高水平的氧气会迅速损害和杀死细胞。

2016年，Jain等人发现，呼吸低氧空气——相当于海拔4500米（或14764英尺）处的空气，可以在小鼠体内治疗莱氏综合征（Science, 2016, doi:10.1126/science.aad9642）。这种疗法之所以有效，是因为随着吸入肺部并往返器官的氧气减少，有缺陷的线粒体不会不堪重负，多余的氧气也不会积聚。

Jain解释道：“对于莱氏综合征和相关疾病，问题不仅在于能量的消耗，还在于氧气的积累。这是供需不匹配。所以，如果你能降低氧气供应，你就能解决这种不匹配。”

Jain实验室着手发现一种方法，可以在不需要低氧空气的情况下对身体产生同样的降氧效果。他们专注于血红蛋白，即一种通过血液携带氧气并将其输送到组织的分子。

论文第一作者Skyler Blume说，“如果你操纵血红蛋白结合氧气的有效性，你就可以改变它输送到组织的方式。尽管这可能违反直觉，但我们想要一种能使血红蛋白更紧密地结合氧气的药物。这意味着它不会被输送到组织，组织的氧气水平也会比平时低。”

在与Maze Therapeutics公司合作的情况下，Jain和Blume搜索了已发表的科学文献，以确定符合这一描述的化合物，最终找到了他们如今所说的HypoxyStat，并且目前正在探索HypoxyStat的第二代版本，以实现临床转化。

一种有希望的药物

HypoxyStat是一种重新利用的化合物，最初是为镰状细胞贫血的无关适应症而设计的。研究人员发现，这种药物使血红蛋白更紧密地结合氧气，并降低了输送到组织的氧气量。

他们让患有莱氏综合征的小鼠在生命早期每天服用HypoxyStat。因此，这些小鼠不再出现脑部病变，不再表现出肌肉无力或协调性丧失，它们的寿命是原来的三倍多。

值得注意的是，即使小鼠在长大后已出现了主要症状（包括广泛的脑损伤、行为受损和慢性低温）才开始服用这种药物，这种药物也产生类似的效果。它逆转了这些小鼠的大脑、肌肉和行为症状。

Blume说，“这种药物不仅阻止了这种疾病的进展，而且实际上逆转了它。我们知道吸入低氧是正确的，我们能够在很大程度上重现它。”

研究人员表示，HypoxyStat 最终可能对莱氏综合征以外的疾病有用，包括其他线粒体疾病以及常见的大脑和心血管疾病，低氧已被证明对这些疾病有益。他们还指出，也可能开发出其他药物，以相反的方向操纵血红蛋白，为组织输送更多的氧气。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Skyler Y. Blume et al, HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.029.